PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Briviact 10 mg potahované tablety Briviact 25 mg potahované tablety Briviact 50 mg potahované tablety Briviact 75 mg potahované tablety Briviact 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Briviact 10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brivaracetamum 10 mg.

Briviact 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brivaracetamum 25 mg.

Briviact 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brivaracetamum 50 mg.

Briviact 75 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brivaracetamum 75 mg.

Briviact 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brivaracetamum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Briviact 10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta o síle 10 mg obsahuje 88 mg laktózy.

Briviact 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta o síle 25 mg obsahuje 94 mg laktózy.

Briviact 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta o síle 50 mg obsahuje 189 mg laktózy.

Briviact 75 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta o síle 75 mg obsahuje 283 mg laktózy.

Briviact 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta o síle 100 mg obsahuje 377 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tablety).

Briviact 10 mg potahované tablety Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety, průměr 6,5 mm, s vyraženým „u10“ na jedné straně.

Briviact 25 mg potahované tablety Šedé, oválné potahované tablety o rozměrech 8,9 mm x 5,0 mm a s vyraženým „u25“ na jedné straně.

Briviact 50 mg potahované tablety Žluté, oválné potahované tablety o rozměrech 11,7 mm x 6,6 mm a s vyraženým „u50“ na jedné straně.

Briviact 75 mg potahované tablety Nachové, oválné potahované tablety o rozměrech 13,0 mm x 7,3 mm a s vyraženým „u75“ na jedné straně.

Briviact 100 mg potahované tablety Zelenošedé, oválné potahované tablety o rozměrech 14,5 mm x 8,1 mm a s vyraženým „u100“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Briviact je indikován jako přídatná terapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících pacientů s epilepsií ve věku od 16 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je buď 50 mg/den nebo 100 mg/den, potřebná ke snížení počtu záchvatů na základě posouzení lékaře oproti potenciálním nežádoucím účinkům. Dávka se podává ve dvou stejných rozdělených dávkách, jednou ráno a jednou večer. Na základě individuální odpovědi pacienta a snášenlivosti lze dávku upravit v dávkovém rozmezí 50 mg/den až 200 mg/den.

Opomenutá dávka

Jestliže pacienti opomenou užít jednu nebo více dávek, doporučuje se užít jednu dávku, jakmile si vzpomenou, a následující dávku vzít v obvyklé době ráno nebo večer. To může zabránit poklesu plazmatické koncentrace brivaracetamu pod účinnou hladinu, a tím znovupropuknutí záchvatů.

Ukončení léčby

Pokud je nutno podávání brivaracetamu ukončit, doporučuje se postupné snižování o 50 mg/den v týdenním intervalu. Po týdnu léčby dávkou 50 mg/den se doporučuje v posledním týdnu léčby dávka 20 mg/den.

Zvláštní populace

Starší pacienti (65 let a starší)

Není nutná žádná úprava dávky u starších pacientů (viz bod 5.2). Klinická zkušenost u pacientů ≥65 let je omezená.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Podávání brivaracetamu se nedoporučuje u pacientů v konečné fázi onemocnění ledvin, kteří jsou léčeni dialýzou, vzhledem k nedostatku údajů.

Porucha funkce jater

Expozice vůči brivaracetamu byla zvýšená u pacientů s chronickým onemocněním jater. Počáteční dávka 50 mg/den by měla být zvážena. Ve všech fázích poruchy funkce jater se doporučuje maximální denní dávka 150 mg podávaná ve 2 rozdělených dávkách (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost brivaracetamu u dětí ve věku méně než 16 let nebyly dosud stanoveny. V současné době dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Potahované tablety brivaracetamu je nutno užívat perorálně, polykat celé a zapíjet tekutinou. Lze je užívat s jídlem i bez jídla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny v několika indikacích u pacientů léčených antiepileptiky, včetně brivaracetamu. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u brivaracetamu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ a chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu příznaků sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Porucha funkce jater Jsou k dispozici omezené klinické údaje o použití brivaracetamu u pacientů s již existující poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Intolerance laktózy Potahované tablety brivaracetamu obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Formální studie interakce byly provedeny jen u dospělých pacientů.

Farmakodynamické interakce Současná léčba s levetiracetamem V klinických studiích (ačkoli počet je velmi omezený) nebyl pozorován žádný přínos brivaracetamu versus placebo u pacientů současně užívajících levetiracetam. Nebyly doloženy žádné další údaje ohledně bezpečnosti a tolerability (viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Ve studii farmakokinetické a farmakodynamické interakce mezi brivaracetamem v jednorázové dávce 200 mg a ethanolem v kontinuální infuzi 0,6 g/l u zdravých subjektů nenastala žádná farmakokinetická interakce, ale brivaracetam přibližně zdvojnásobil účinky alkoholu na psychomotorické funkce, pozornost a paměť. Podávání brivaracetamu s alkoholem se nedoporučuje. Farmakokinetické interakce

Účinky jiných látek na farmakokinatiku brivaracetamu In vitro údaje naznačují, že brivaracetam má nízký interakční potenciál. Hlavní metabolickou cestou brivaracetamu je na CYP nezávislá hydrolýza. Druhá cesta zahrnuje hydroxylaci, která je zprostředkována CYP2C19 (viz bod 5.2).

Plazmatické koncentrace brivaracetamu se mohou zvýšit, je-li současně podáván se silnými inhibitory CYP2C19 (jako flukonazol, fluvoxamin), ale riziko klinicky významné interakce zprostředkované CYP2C19 je považováno za nízké. Rifampicin U zdravých dobrovolníků současné podávání silného induktoru enzymů rifampicinu (600 mg/den po dobu 5 dnů) snížilo plochu brivaracetamu pod křivkou (AUC) o 45 %. Předepisující lékaři musí zvážit úpravu dávky brivaracetamu u pacientů, u kterých se zahajuje nebo ukončuje léčba rifampicinem.

Antiepileptika se silnou indukcí enzymů

Plazmatické koncentrace brivaracetamu klesají při současném podávání s antiepileptiky silně indukující enzymy (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin), ale není nutná žádná úprava dávky (viz tabulka 1).

Jiné induktory enzymů

Očekává se, že jiné silné induktory enzymů (jako třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) mohou také snížit systémovou expozici brivaracetamu. Proto zahájení nebo ukončení léčby třezalkou tečkovanou má být provedeno s opatrností.

Účinek brivaracetamu na jiné léčivé přípravky

Brivaracetam podávaný v dávkách 50 mg nebo 150 mg/den neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizován CYP3A4). Riziko klinicky relevantních CYP3A4 interakcí je považováno za nízké.

Studie in vitro prokázaly, že brivaracetam vykazuje malou nebo žádnou inhibici izoforem CYP450 s výjimkou CYP2C19. Brivaracetam může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP2C19 (např. lanzoprazol, omeprazol, diazepam). Při zkoušení in vitro

brivaracetam neindukoval CYP1A1/2, ale indukoval CYP3A4 a CYP2B6. Žádná CYP3A4 indukce nebyla nalezena in vivo (viz midazolam výše). CYP2B6 indukce nebyla zkoumána in vivo a brivaracetam může snižovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP2B6 (např. efavirenz). In vitro interakční studie k určení potenciálních inhibičních účinků na transportéry vedly k závěru, že nedochází k žádným klinicky významným účinkům s výjimkou pro OAT3. In vitro

brivaracetam inhibuje OAT3 s poloviční maximální inhibiční koncentrací 42x vyšší, než je Cmax při nejvyšší klinické dávce. Brivaracetam v dávce 200 mg/den může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3.

Antiepileptika Potenciální interakce mezi brivaracetamem (50 mg/den až 200 mg/den) a jinými antiepileptiky byly zkoumány v souhrnné analýze plazmatických lékových koncentrací ze všech studií fáze 2-3, v populační farmakokinetické analýze v placebem kontrolovaných studiích fáze 2-3 a ve vyhrazených studiích lékových interakcí (pro následující antiepileptika: karbamazepin, lamotrigin, fenytoin a topiramát). Účinek vzájemných interakcí na plazmatickou koncentraci je shrnut v tabulce 1 (zvýšení je označeno jako “↑” a snížení jako “↓” plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v průběhu času jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“).

Tabulka 1: Farmakokinetické interakce mezi brivaracetamem a jinými antiepileptiky

Současně podávané antiepiletikum

Vliv antiepiletika na koncentraci brivaracetamu v plazmě

Vliv brivaracetamu na koncentraci antiepiletika v plazmě

Karbamazepin AUC 29 % ↓ Cmax 13 % ↓ není nutná žádná úprava dávky karbamazepin - žádný epoxid karbamazepinu ↑ (viz níže) není nutná žádná úprava dávky Klobazam žádné údaje žádný Klonazepam žádné údaje žádný Lacosamid žádné údaje žádný Lamotrigin žádný žádný Levetiracetam žádný žádný Oxkarbazepin žádný žádný (monohydroxyderivát, MHD) Fenobarbital AUC 19 % ↓ není nutná žádná úprava dávky žádný Fenytoin AUC 21 % ↓ není nutná žádná úprava dávky žádný aAUC 20 % ↑ aCmax 20 % ↑ Pregabalin žádné údaje žádný Topiramát žádný žádný Kyselina valproová žádný žádný Zonisamid žádné údaje žádný a na základě studie týkající se podávání supraterapeutické dávky brivaracetamu 400 mg/den

Karbamazepin

Brivaracetam je středně účinný reverzibilní inhibitor epoxidové hydrolázy vyvolávající zvýšenou koncentraci epoxidu karbamazepinu, aktivního metabolitu karbamazepinu. V kontrolovaných studiích vzrostla plazmatická koncentrace epoxidu karbamazepinu v průměru o 37 %, 62 % a 98 % s malou variabilitou při dávkách brivaracetamu odpovídajících 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den. Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika. Nebyl žádný aditivní účinek brivaracetamu a valproátu na AUC u epoxidu karbamazepinu.

Perorální kontraceptiva Současné podávání brivaracetamu (100 mg/den) spolu s perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (0,03 mg) a levonorgestrel (0,15 mg) neovlivňovalo farmakokinetiku žádné látky. Když byl brivaracetam současně podáván v dávce 400 mg/den (dvojnásobek doporučené maximální denní dávky) současně s perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (0,03 mg) a levonorgestrel (0,15 mg), bylo pozorováno snížení AUC estrogenu o 27 % a snížení AUC progestinu o 23 %, a to bez dopadu na potlačení ovulace. Obecně nenastala žádná změna v profilech koncentrací v čase u endogenních markerů estradiolu, progesteronu, luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Lékaři by měli prodiskutovat plánované rodičovství a antikoncepci se ženami ve fertilním věku, které užívají brivaracetam (viz Těhotenství). Jestliže se žena rozhodne otěhotnět, užívání brivaracetamu by mělo být opět přehodnoceno.

Těhotenství

Riziko spojené s epilepsií a s antiepileptiky obecně

U všech antiepileptik bylo prokázáno, že mezi potomky léčených žen s epilepsií je prevalence malformací dvakrát až třikrát vyšší, než je přibližně 3% výskyt malformací v běžné populaci. V léčené populaci byl pozorován nárůst malformací při polyterapii, ale rozsah, za který odpovídá léčba a/nebo základní onemocnění, nebyl objasněn. Přerušení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod. Riziko spojené s brivaracetamem K dispozici je omezené množství údajů o použití brivaracetamu u těhotných žen. Nejsou k dispozici žádné údaje o placentárním transferu u člověka, ale brivaracetam rychle prochází placentou u potkanů (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Studie na zvířatech neprokázaly žádný teratogenní potenciál brivaracetamu (viz bod 5.3).

Brivaracetam byl užíván v klinických studiích jako přídatná terapie a když byl užíván společně s karbamazepinem, vedl v závislosti na dávce k nárůstu koncentrace aktivního metabolitu, epoxidu karbamazepinu (viz bod 4.5). Nejsou k dispozici dostatečné údaje k určení klinického významu tohoto účinku v těhotenství.

Z preventivních důvodů by brivaracetam neměl být užíván během těhotenství, pokud to není klinicky nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jasně převáží potenciální riziko pro plod).

Kojení Není známo, zda se u člověka brivaracetam vylučuje do mateřského mléka. Studie u potkanů vylučování brivaracetamu do mateřského mléka prokázaly (viz bod 5.3). Je nutno učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání brivaracetamu, přičemž je třeba zhodnotit přínos léku pro matku. V případě současného podávání brivaracetamu a epoxidu karbamazepinu by se mohlo vylučování množství epoxidu karbamazepinu do mateřského mléka zvýšit. Není k dispozici dostatek údajů k určení klinického významu.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku brivaracetamu na fertilitu u člověka. U potkanů nebyl při léčbě brivaracetamem pozorován žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Brivaracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci, závratě nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem (CNS). Pacientům je nutno doporučit neřídit vozidlo a neobsluhovat jiné potenciálně nebezpečné stroje, dokud se neseznámí s účinky brivaracetamu na vykonávání těchto aktivit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Ve všech kontrolovaných a nekontrolovaných studiích u pacientů s epilepsií dostávalo brivaracetam 2388 subjektů, z nichž 1740 bylo léčeno ≥6 měsíců, 1363 ≥12 měsíců, 923 ≥24 měsíců a 569 ≥60 měsíců (5 let).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (>10 %) při léčbě brivaracetamem byly somnolence (14,3 %) a závrať (11,0 %). Byly obvykle mírné až střední intenzity. Somnolence a únava (8,2 %) byly hlášeny ve vyšší míře při zvyšující se dávce. Typy nežádoucích účinků hlášených během prvních 7 dnů léčby se podobaly těm, které byly hlášeny během celkové doby léčby.

Frekvence ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byly 3,5 %, 3,4 % a 4,0 % u pacientů randomizovaných k užívání brivaracetamu v příslušné dávce 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den, a 1,7 % pro pacienty randomizované k užívání placeba. Nežádoucím účinkem, který vedl nejčastěji k ukončení léčby brivaracetamem, byly závrať (0,8 %) a konvulze (0,8 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky, které byly identifikovány na základě přehledu úplné bezpečnostní databáze klinických studií brivaracetamu, uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až